Nabil G. Seidah

Professeur accrédité

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Convertases de précurseurs protéiniques

Les prohormones et proprotéines (zymogènes) sont initialement synthétisées sous forme de précurseurs qui subissent ultérieurement des modifications post-traductionnelles donnant naissance à la forme active et sécrétée de la protéine ou de l’hormone polypeptidique. La protéolyse limitée touchant certains liens peptidiques spécifiques représente une des principales modifications post-traductionnelles qui ont lieu durant le transport intracellulaire et la ségrégation dans les granules de sécrétion. Les 9 PCs responsables du clivage des précurseurs sécrétés se divisent en 3 sous familles: 7 d’entres elles, nommées PC1, PC2, Furine, PC4, PC5, PACE4, et PC7 ont une préférence de coupure C-terminale à certaines paires d’acides aminés basiques, ou C-terminale à quelques acides aminés monobasiques. Les deux autres, SKI-1 et PCSK9  clivent des précurseurs aux acides aminés non basiques, et seraient responsables de l’homéostasie du cholestérol et des acides gras, par l’intermédiaire soit de la coupure de facteurs de transcription membranaires du type SREBP  au niveau du Golgi (SKI-1), ou de la dégradation du récepteur du LDL-cholestérol (LDLR) au niveau des hépatocytes du foie. L’équipe s’intéresse à l’élucidation au niveau moléculaire in vitro et in vivo des composantes qui joueraient un rôle dans la maturation des prohormones et des proprotéines, de leur mécanisme de biosynthèse et d’activation, ainsi que leurs applications cliniques dans plusieurs pathologies telles les infections virales, le cancer, l’athérosclérose, les maladies neurodégénératives,  et métaboliques. Par exemple, l’hypercholestérolémie familiale autosomique dominante est une des maladies héréditaires les plus fréquentes et constitue une des causes majeures d’athérosclérose et de ses complications cardiovasculaires. Récemment notre équipe a démontré que des mutations dans le gène humain de la convertase PCSK9 étaient à l’origine d’hypercholestérolémie familiale dominante. Ces résultats permettent donc d’incriminer PCSK9 dans l’homéostasie du cholestérol. Nos recherches emploient plusieurs approches expérimentales, y compris le clonage moléculaire des ADNc et des gènes codant pour ces convertases, leur localisation tissulaire et cellulaire par hybridation in situ et immunocytochimie, l’étude de la régulation de ces gènes et de leur promoteurs, la création de souris génétiquement déficientes dans une ou plusieurs de ces convertases ainsi que d’autres qui les sur-exprimant de façon tissu spécifique, la purification par affinité des convertases candidates, leur biosyntèse, caractérisation moléculaire et post-traductionelle par des études de structure-fonction, ainsi que la mutagénèse dirigée. En utilisant des modèles animaux, des modèles cellulaires et des méthodes modernes de protéomique et génomique notre équipe analyse les possibilités d’utiliser des inhibiteurs ou activateurs spécifiques de ces convertases afin de combattre les maladies ciblées.

Publications choisies

  • Seidah N.G., Benjannet S, Wickham L, Marcinkiewicz J, Bélanger-Jasmin S, Stifani S, Basak A, Prat A, and Chrétien M: The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): Liver regeneration and neuronal differentiation. Proc Natl Acad Sci U S A., 100: 928-933, 2003
  • Benjannet S., Rhainds D., Essalmani R., Mayne J., Wickham L., Jin W., Asselin M.-C., Hamelin J., Varret M., Allard D., Trillard M., Abifadel M., Tebon A., Attie A.D., Rader D.J., Boileau C., Brissette L, Chrétien M., Prat A. and Seidah N.G.: NARC-1/PCSK9 and its natural mutants: zymogen cleavage and effects on the LDLR and LDL-cholesterol. J Biol Chem., 279: 48865-48875, 2004
  • Pasquato A., Pullikotil P., Asselin M-C., Vacatello M., Paolillo L., Ghezzo , Basso F.,Bello C., Dettin M., Seidah N.G. The Proprotein convertase SKI-1/S1P: in vitro analysis of lassa virus glycoprotein-derived substrates and ex vivo validation of irreversible peptide inhibitors J Biol Chem, 281: 23471-23481, 2006
  • Pullikotil P, Benjannet S, Mayne J, Seidah N.G. The proprotein convertase SKI-1/S1P: Alternate translation and subcellular localization. J Biol Chem., 282: 27402-27413, 2007
  • Seidah N.G. and Prat A. The proprotein convertases are potential targets in the treatment of dyslipidemia. J Mol Med., 85: 685-696, 2007
  • Nassoury N., Blasiole D., Oler T. A., Benjannet S., Hamelin J., Attie A.D., Prat A., and Seidah N.G. The cellular trafficking of the secretory proprotein convertase PCSK9 and its dependence on the LDLR. Traffic, 6: 718-732, 2007
  • Essalmani R., Zaid A., Marcinkiewicz J., Chamberland A., Pasquato A., Seidah N. G. and Prat A..In vivo functions of the proprotein convertase PC5/6 during mouse development: Gdf11 is a major substrate. Proc Natl Acad Sci U S A. 105:5750-5755, 2008
  • Zaid A., Roubtsova A., Essalmani R., Marcinkiewicz E., Chamberland A., Hamelin J., Tremblay M., Jacques H., Jin W., Davignon J., Seidah N.G. and Prat A.: PCSK9: hepatocyte-specific LDL receptor degradation and critical role in liver regeneration. Hepatology, 48: 646-54, 2008
  • Mayer G., Hamelin J., Asselin M.-C., Pasquato A., Marcinkiewicz E., Tang M., Tabibzadeh S. and Seidah N.G. The regulated cell-surface zymogen activation of the proprotein convertase PC5A directs the processing of its secretory substrates, J. Biol Chem. 283:2373-84, 2008
  • Poirier S., Mayer G, Benjannet S., Bergeron E., Marcinkiewicz J., Nassoury N., Mayer H., Nimpf J., Prat A. and Seidah N.G. The Proprotein Convertase PCSK9 Induces the degradation of LDLR and its closest family members VLDLR and apoER2. J Biol Chem. 283:2363-72, 2008