Jacques Michaud

Professeur accrédité

Coordonnées

Départment de génétique médicale
CHU-Sainte-Justine
3175, chemin Côte Ste-Catherine, 6e étage, Bloc 7
Montréal (Québec)
H3T 1C5

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F 514 345-4801
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Thèmes

Le groupe fait porter la recherche sur la caractérisation biochimique détaillée et les études en cellules des enzymes d’intérêt pour le milieu médical, afin d’étudier la base moléculaire de leur mécanisme d’action, de leur spécificité et de leur régulation. Il vise également à identifier les composés modulant l’activité enzymatique. Les données issues de la recherche permettent d’explorer le rôle physiologique précis de ces enzymes et contribuent à la conception d’agents thérapeutiques potentiels.

Application des techniques de la cinétique enzymatique à l’étude des principes de base à l’échelle moléculaire du mécanisme et de la spécificité des enzymes; établissement de relations structure-fonction, étude des mécanismes d’inhibition des enzymes dans le but de concevoir et d’améliorer des inhibiteurs d’importance thérapeutique; modification des enzymes pour altérer leurs propriétés structurales et/ou fonctionnelles (stabilité, spécificité, mécanisme catalytique); établissement de protocoles expérimentaux en cinétiques enzymatique; mise au point d’essais pour le criblage à haut rendement de banques d’échantillons, et pour des études fonctionnelles.

Enzymes de désubiquitination

La modification de protéines cellulaires par l’ubiquitine, et par les protéines similaires à l’ubiquitine, est un mécanisme de régulation essentiel à plusieurs processus biologiques. Le lien isopeptidique entre l’ubiquitine et une protéine, ou entre des molécules d’ubiquitine d’une chaîne polyubiquitine, peut être hydrolysé par des enzymes de désubiquitination. Le génome humain contient environ 95 enzymes de désubiquitination, dont la grande majorité sont des protéases à cystéine, et qui sont relativement peu caractérisées. Notre groupe a recours à la caractérisation biochimique détaillée et aux études en cellules afin d’élucider les mécanismes moléculaires et les rôles physiologiques de ces enzymes, afin d’élaborer de nouvelles voies thérapeutiques fondées sur la modulation du processus de désubiquitination de protéines.

Enzymes de Clostridium difficile

Des études sont en cours pour caractériser au niveau moléculaire des protéases à cystéine de la bactérie Clostridium difficile, un agent pathogène important. Dans le cadre de la recherche de substituts aux antibiotiques pour le traitement d’infections bactériennes, le groupe évalue aussi le degré d’influence de ces enzymes sur la virulence des infections par Clostridium difficile.

Autres protéases à cystéine

Il a été démontré que la protéase à cystéine de type papaïne du coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) possède, en plus de son activité reconnue de maturation protéolytique d’un précurseur viral et sa contribution au cycle réplicatif du virus, une activité de désubiquitination. Cette découverte soulève des hypothèses intéressantes quant à la capacité du virus SRAS à échapper aux mécanismes de défense cellulaires.

Notre groupe a aussi joué un rôle de premier plan dans l’étude des mécanismes, de la catalyse, de la spécificité et de la régulation des cathepsines. Les cathepsines (protéases à cystéine de mammifères) sont impliquées non seulement dans la dégradation et le renouvellement (turnover) intracellulaire des protéines dans le système endosomes-lysosomes, mais peuvent aussi remplir des fonctions spécifiques et jouer un rôle important dans différents processus pathologiques tels que les maladies dégénératives et le développement de tumeurs malignes.