Sylvie Mader

Les programmes de différenciation et de prolifération cellulaires sont contrôlés par une multitude de signaux moléculaires extracellulaires agissant par l’intermédiaire de récepteurs membranaires ou intracellulaires. De par leur nature lipophile et leur petite taille, les hormones stéroïdiennes sont capables de traverser la membrane cellulaire pour interagir avec des récepteurs intracellulaires qui sont situés de façon majoritaire dans le noyau (« récepteurs nucléaires »), et se comportent comme des facteurs transcriptionnels hormono-dépendants. A ce schéma simple de transmission intracellulaire de l’information se superposent des interactions encore mal définies avec d’autres voies de contrôles de la prolifération cellulaire. Les oestrogènes forment un groupe d’hormones stéroïdiennes capables de stimuler la croissance de certaines cellules cibles, en particulier les cellules épithéliales mammaires et utérines. Nous utilisons des lignées cellulaires dérivées de tumeurs du sein ou de l’utérus dans le but d’étudier l’effet d’oestrogènes, et celui d’anti-oestrogènes utilisés en thérapie hormonale (tamoxifène), sur la croissance cellulaire et la régulation de l’expression génique. Les anti-oestrogènes inhibent la croissance des cellules mammaires mais peuvent stimuler la croissance des cellules utérines (effet agoniste partiel). d’où l’importance d’identifier les gènes cibles des oestrogènes et des anti-oestrogènes dans ces cellules, ce que nous avons entrepris de faire par la technique de « differential display » PCR. Nous examinons également l’effet des oestrogènes et des anti-oestrogènes sur la régulation de l’expression génique par transfection de constructions témoins comprenant un gène marqueur sous contrôle de divers promoteurs. Enfin, nous analysons les intéractions entre les voies de signalisation intracellulaire activées par les facteurs de croissance d’une part et les oestrogènes et anti-oestrogènes d’autre part, et ce à plusieurs niveaux: influence de la phosphorylation du récepteur des oestrogènes induite par les facteurs de croissance sur son activité transcriptionnelle en présence d’oestrogènes ou d’anti-oestrogènes, et intéractions transcriptionnelles entre récepteurs des oestrogènes et facteurs enhancer activés par les facteurs de croissance. Une meilleure compréhension des mécanismes de régulation de la croissance cellulaire par les anti-oestrogènes permettrait la mise au point de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le traitement des cancers du sein et de l’utérus.

Thèmes

• Bio-informatique, Génomique et Protéomique
• Contrôle de l’expression des gènes
• Signalisation cellulaire
• Biologie du développement, Sénescence et Cancer

• Montplaisir V, Lan NC, Guimond J, Savineau C, Bhat PV, Mader S. Recombinant class I aldehyde dehydrogenases specific for all-trans- or 9-cis-retinal. J Biol Chem; 277:17486-92 (2002)
• Sanchez R, Nguyen D, Rocha W, White JH, Mader S. Diversity in the mechanisms of gene regulation by estrogen receptors. Bioessays; 24:244-54 (2002)
• Nguyen D, Steinberg SV, Rouault E, Chagnon S, Gottlieb B, Pinsky L, Trifiro M, Mader S. A G577R mutation in the human AR P box results in selective decreases in DNA binding and in partial androgen insensitivity syndrome. Mol Endocrinol; 15:1790-802 (2001)