Jacques Drouin

Thèmes

•     Biologie du développement, sénescence et cancer
•     Contrôle de l’expression des gènes

Développement, différentiation, transcription, fonction hypophysaire et régulation hormonale

Nous utilisons l’étude des mécanismes de régulation transcriptionelle de l’expression des gènes pour découvrir des régulateurs du développement, de la différentiation cellulaire et de l’action hormonale. C’est ainsi que nous avons découvert Pitx1, le prototype d’une famille de trois facteurs de transcription à homéodomaine qui jouent des rôles critiques lors du développement embryonnaire. En plus de leur rôle dans l’organogénèse hypophysaire, Pitx1 et Pitx2 marquent chacun une moitié du mésoderme latéral (la postérieure pour Pitx1 et la gauche pour Pitx2) en accord avec le rôle de Pitx1 comme gène-maître de la spécification de l’identité des membres postérieurs et avec le rôle de Pitx2 dans la latéralisation gauche-droite des organes internes (cœur, poumons, estomac). Nous étudions plus particulièrement le rôle de ces facteurs dans la fonction hypophysaire et de Pitx1 dans le programme de développement des membres postérieurs. Pitx2 et Pitx3 sont exprimés de façon séquentielle lors de la formation des muscles et nous étudions leurs rôles à différentes étapes de la myogenèse. Les facteurs Pitx agissent dans différents tissus sur le contrôle de la prolifération et dans le cas de Pitx3, il contrôle aussi la survie des neurones dopaminergiques du mésencéphale, ceux-là mêmes qui dégénèrent dans la maladie de Parkinson.

Nous avons aussi découvert un facteur à boite T, Tpit, qui est un régulateur positif pour la différentiation des cellules corticotropes et mélanotropes de l’hypophyse, alors qu’il est un régulateur négatif de la différentiation gonadotrope. Nous étudions les mécanismes par lesquels ce régulateur transcriptionnel contrôle non seulement le sort cellulaire mais aussi l’ensemble des fonctions propres aux cellules corticotropes de l’hypophyse: ces fonctions Tpit-dépendantes sont définies par des approches génomiques dont le ChIP-chip et le profilage d’expression. Ces mêmes approches génomiques nous ont permis d’identifier plusieurs régulateurs histospécifiques de l’hypophyse ainsi que des nouveaux co-régulateurs de l`action hormonale.

Notre modèle d’étude transcriptionnelle, le gène de la pro-opiomélanocortine (POMC) hypophysaire, est activé en réponse à l’hormone hypothalamique CRH et réprimé par les glucocorticoïdes (Gc) et leurs récepteurs (GR). L’action de la CRH est médiée au niveau transcriptionnel par une sous-famille de récepteurs nucléaires orphelins, les facteurs NGFI-B (Nur77), Nurr1 et Nor1, et nous étudions les mécanismes par lesquels ils activent la transcription. Leur activité est aussi antagonisé par un autre récepteur nucléaire, GR, et nous étudions le mécanisme de cet antagonisme, la trans-répression, qui dépend d’interactions entre protéines plutôt qu’entre protéines et DNA.

La découverte de Tpit nous a amené à caractériser une déficience hormonale méconnue, soit que le déficit isolé en ACTH, et à montrer que deux tiers de ces cas qui sont mortels pour les nouveau-nés, sont dus à des mutations du gène TPIT. L’élucidation des mécanismes de la trans-répression de POMC par GR nous a amené à identifier des protéines essentielles pour cette rétroaction négative; ces protéines sont souvent absentes dans les adénomes corticotropes qui causent la maladie de Cushing et sont vraisemblablement la cause de la résistance hormonale aux glucocorticoides.